L’antibiotico e l’aritmia cardiaca

Sull’argomento è intervenuto il sito www.farmacovigilanza.org. A cura di Gianluca Trifirò, Alessandro Oteri ed Ylenia Ingrasciotta. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina

Si tratta di uno studio retrospettivo di coorte che ha valutato il rischio di mortalità in pazienti trattati con azitromicina. In particolare, è stato ipotizzato che, rispetto ai non utilizzatori di antibiotici ed agli utilizzatori di altri antibiotici, i pazienti in terapia con azitromicina abbiano un aumento del rischio di mortalità da causa cardiovascolare e specificamente di morte cardiaca improvvisa.
Lo studio è stato condotto su soggetti registrati nel Tennessee Medicaid Program. La coorte in studio comprendeva pazienti che avessero ricevuto prescrizioni di azitromicina tra il 1992 (anno di introduzione del farmaco negli Stati Uniti) ed il 2006 e che alla data di dispensazione del farmaco rispettavano i criteri di eleggibilità (pazienti di età compresa tra 30 e 74 anni; non affetti da malattie non cardiovascolari potenzialmente fatali; senza episodi pregressi di abuso di sostanze stupefacenti; non residenti in una casa di riposo nel corso dell’anno precedente; non ospedalizzati nei 30 giorni precedenti).
Per controllare il ‘confounding by indication’ sono stati inclusi come controlli aggiuntivi pazienti trattati con amoxicillina (comprese le formulazioni contenenti inibitori delle beta-lattamasi), ciprofloxacina e levofloxacina, le cui indicazioni cliniche sono sovrapponibili a quelle dell’azitromicina. L’amoxicillina è priva di effetti avversi cardiaci, mentre la ciprofloxacina sembra possedere minimi effetti avversi elettrofisiologici, sebbene siano stati segnalati casi di torsione di punta (TdP). La levofloxacina è dotata di un potenziale pro-aritmico maggiore rispetto alla ciprofloxacina ed è stata invece coinvolta in numerosi casi di TdP.

Gli outcome primari dello studio includevano la mortalità cardiovascolare e la mortalità da tutte le cause. E’ stata inoltre specificamente valutata anche la morte cardiaca improvvisa.
Come intervallo di esposizione è stato analizzato il periodo di trattamento con l’antibiotico in studio, definito come un periodo fisso, a partire dalla data di dispensazione del farmaco. Poiché la durata del periodo di utilizzazione varia per ogni specifico antibiotico in studio e visto che i case-report per l’azitromicina suggeriscono un meccanismo acuto, sono stati analizzati 2 intervalli temporali:

• Un periodo di 5 giorni, generalmente raccomandato per l’azitromicina.
• Un periodo di 10 giorni, più comunemente suggerito per gli altri antibiotici in studio.

Il periodo di esposizione veniva interrotto qualora il paziente avesse ricevuto ulteriori dispensazioni di un altro antibiotico in studio o non rispettasse più i criteri di eleggibilità.

Risultati
La coorte in studio comprendeva complessivamente pazienti con 347.795 prescrizioni di azitromicina, 1.391.180 periodi di controllo senza alcun trattamento con antibiotici in studio, 1.348.672 prescrizioni di amoxicillina, 264.626 prescrizioni di ciprofloxacina e 193.906 prescrizioni di levofloxacina. In generale, gli utilizzatori di azitromicina erano per lo più di sesso femminile (77,5%), con età media di 49 anni, con uso frequente di farmaci cardiovascolari o respiratori e già trattate in precedenza con antibiotici.

Rispetto al periodo di controllo senza trattamento antibiotico, durante la terapia per 5 giorni:

• l’esposizione ad azitromicina era associata ad un aumento di rischio sia di mortalità cardiovascolare (Hazard Ratio, HR, 2,88; IC 95% 1,79-4,63; p<0,001) che di mortalità da tutte le cause (HR 1,85; IC 95% 1,25-2,75; p=0,002), mentre non è stata riportata alcuna differenza riguardo al rischio di mortalità per cause non cardiovascolari.

Rispetto al periodo di controllo senza trattamento antibiotico, durante la terapia per 10 giorni:

• l’uso di azitromicina risultava associato ad un minore aumento del rischio di mortalità cardiovascolare (HR 1,86; IC 95% 1,27-2,73; p=0,002), rispetto alla terapia di 5 giorni, ma non ad un rischio di mortalità da tutte le cause (HR 1,27; IC 95% 0,92-1,75; p=0,20);
• l’uso di amoxicillina non risultava associato ad un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare (HR 0,95; IC 95% 0,55–1,63; p=0,85) e da tutte le cause (HR 0,86; IC 95% 0,58–1,28; p=0,45] durante i primi 5 giorni o tutti i 10 giorni di terapia.

Rispetto ai primi 5 giorni di terapia con amoxicillina:

• l’esposizione ad azitromicina per 5 giorni è risultata associata ad un aumento statisticamente significativo del rischio sia di mortalità cardiovascolare (HR 2,49; IC 95% 1,38-4,50; p=0,002) che di mortalità da tutte le cause (HR 2,02; IC 95% 1,24-3,30; p=0,005);
• l’esposizione ad azitromicina per 10 giorni è risultata associata ad un aumento statisticamente significativo del rischio di mortalità cardiovascolare (HR 1,87; IC 95% 1,16-3,01; p=0,01), sebbene tale rischio sia rimasto costante dal sesto al decimo giorno di terapia; per quanto concerne il rischio di mortalità da tutte le cause, non è stato invece osservato alcun aumento significativo di rischio.

Rispetto ai primi 5 giorni di trattamento con ciprofloxacina:

• l’esposizione a 5 giorni di terapia con azitromicina ha determinato un aumento significativo del rischio di mortalità cardiovascolare (HR=3,49; IC 95% 1,32-9,26; p=0,01), ma non di mortalità da tutte le cause (HR 1,75; IC 95%: 0,91-3,37; p=0,099).

Rispetto ai primi 5 giorni di trattamento con levofloxacina:

• Non è stata osservata alcuna differenza significativa tra azitromicina e levofloxacina in termini sia di mortalità cardiovascolare che di mortalità da tutte le cause.

Rispetto all’amoxicillina, l’eccesso di rischio per mortalità cardiovascolare in pazienti sottoposti a 5 giorni di terapia con azitromicina variava secondo il rischio basale cardiovascolare.

Conclusioni
I risultati di questo studio evidenziano come il rischio di mortalità cardiovascolare possa essere più elevato in pazienti sottoposti a trattamento con azitromicina rispetto a quelli trattati con amoxicillina o ciprofloxacina, ma non con levofloxacina.
In particolare, rispetto all’amoxicillina, l’esposizione a 5 giorni di terapia con azitromicina era associata ad un lieve aumento del rischio assoluto di mortalità cardiovascolare. Tale incremento risulta molto più pronunciato in pazienti con rischio cardiovascolare basale elevato.

1. Ray WA, et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012; 366: 1881-90.

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